伞形采样研究药物穿透皮肤双层脂质模型，关于纳米粒占位影响自由能的疑问

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大家好，目前我在用伞形采样计算药物分子穿透皮肤角质层双层脂质模型的自由能，体系以神经酰胺构建脂质双层，参考了同类纳米载药体系的相关文献。

文献结果显示，体系加入纳米粒后，药物穿透的自由能能垒明显高于纯药物体系。对于药物与纳米粒之间的相互作用提升能垒这一点我能够理解，但文中提到纳米粒占据空间面积也会对自由能造成影响，这块的原理我一直没想通透。

我已经复现了对应的模拟计算，自由能曲线整体趋势和文献相符，初始能垒数值也基本一致，仅曲线对称性和文献存在小幅差异。

在此想向各位同行请教：纳米粒的空间占位效应，具体是从哪些方面改变体系自由能、提升穿透能垒的？另外也欢迎大家聊聊伞形采样计算这类跨脂质层自由能时，曲线对称性优化的相关经验，谢谢各位！